Dưới thời Việt Nam Cộng hòa, địa bàn xã Tân Khánh Đông hiện nay là hai xã Tân Đông và Tân Khánh thuộc quận Đức Thịnh (Châu Thành), tỉnh Sa Đéc.

Sau năm 1975, hai xã Tân Đông và Tân Khánh hợp nhất thành xã Tân Khánh Đông thuộc huyện Lấp Vò.

Ngày 5 tháng 1 năm 1981, huyện Lấp Vò được đổi tên thành huyện Thạnh Hưng[3], xã Tân Khánh Đông thuộc huyện Thạnh Hưng.

Ngày 27 tháng 6 năm 1989, huyện Thạnh Hưng được chia thành hai huyện Thạnh Hưng và Lai Vung, riêng xã Tân Khánh Đông được sáp nhập vào thị xã Sa Đéc.